尿苷与吡喹酮联合促进脂肪细胞分化有效缓解血吸虫病肝纤维化

日本血吸虫虫卵定植肝脏并释放抗原致肝纤维化，可对人体造成严重后果。临床上尚无特效药物，针对血吸虫引起的肝纤维化机理的研究一直是血吸虫病研究热点。课题组前期研究发现，血吸虫感染与吡喹酮干预后，脂质及类脂质分子代谢物在小鼠肝脏呈显著差异，通过空间代谢组学进一步研究，发现肝脏特定区域尿苷含量明显升高，提示血吸虫肝纤维化进程中尿苷与脂代谢可能起到重要作用。近日，我所在国际知名期刊《PLOS Pathogens》发表了题为 “A novel combination therapy with Uridine and Praziquantel effectively alleviates schistosomiasis-induced hepatic fibrosis through promoting adipogenic differentiation” 的研究性论著。

本研究系统评估了尿苷在体内外缓解血吸虫病所致肝纤维化的作用及机制。实验研究发现，在细胞水平，尿苷能够抑制TGF-β诱导的LX-2细胞活化，在小鼠感染模型中，尿苷可显著减轻肝脏炎症反应、胶原沉积、肉芽肿面积及羟脯氨酸含量，并降低α-SMA、COL1A1、COL3A1表达。分子对接与细胞热迁移实验（CETSA）结果表明，尿苷与腺苷受体A1（ADORA1）具有稳定且强的结合能力。靶点预测与RNA-Seq分析发现，尿苷通过ADORA1受体调控cAMP/PKA/CREB信号通路，下调PKAc和pCREB水平，抑制下游转录因子cFOS、cJUN的表达，从而促进HSC细胞脂肪生成分化，使HSC细胞维持或回归至静息状态。此外，本研究比较了尿苷、吡喹酮（PZQ）单用及联合用药的效果。结果显示，尿苷与PZQ均能降低ALT、AST，升高ALB，调节ALP并减轻纤维化，而联合治疗在减少肝纤维化面积、降低胶原含量及改善肝功能方面优于单药，但对虫卵肉芽肿面积的改善无显著优势，提示其主要通过抗纤维化而非抗炎机制发挥作用。本研究揭示了尿苷通过ADORA1介导的cAMP/PKA/CREB信号通路调节HSC细胞成脂分化、抑制活化的分子机制，并证实其与吡喹酮联合应用可增强抗肝纤维化效果，为血吸虫病肝纤维化的药物干预提供了新的候选分子与联合用药思路。

江苏省血吸虫病防治研究所黄玉政研究员、南京医科大学基础医学院刘新建副教授为本文的共同通讯作者；江苏省血吸虫病防治研究所已毕业研究生周翔宇和薛庆凯为本文的共同第一作者。原文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013403