单细胞测序揭示日本血吸虫病肝肉芽肿形成与演化的细胞异质性

血吸虫病是一种严重危害人类健康的人畜共患寄生虫病，全球超过2.5亿人受累。虫卵沉积在肝脏引发的肉芽肿炎症反应及随后的纤维化是导致患者肝功能严重受损甚至死亡的主要病理基础。尽管吡喹酮化疗在控制血吸虫病方面取得了显著成效，但再感染问题依然严峻，且临床上尚缺乏有效逆转肝纤维化的靶向药物。因此，深入阐明虫卵肉芽肿形成与演化的细胞与分子机制，对于开发新型抗纤维化治疗策略至关重要。

近日，江苏省血吸虫病防治研究所戴洋团队与同济大学医学院徐新东、张青锋团队合作，在国际知名学术期刊 《Nature Communications》 上在线发表了题为“Cellular heterogeneity of hepatic granuloma formation and evolution in murine schistosomiasis japonica”的研究论著。该研究系统描绘了日本血吸虫感染小鼠肝脏免疫微环境的动态演变图谱，在单细胞水平上揭示了虫卵诱导肝肉芽肿形成与演化过程中免疫细胞的异质性、空间组织规律及关键调控机制。

研究团队依据 Ly6G（中性粒细胞）、F4/80（巨噬细胞）、Desmin（肝星状细胞）三个标志性蛋白的阳性细胞比例变化，描绘出肉芽肿循序渐进的三阶段演化路径。早期肉芽肿以大量中性粒细胞为核心，巨噬细胞与活化肝星状细胞数量稀少；进展期肉芽肿内巨噬细胞大量浸润，中性粒细胞逐步下降，纤维化损伤持续加重；发展至晚期成熟肉芽肿，中性粒细胞大幅减少，活化肝星状细胞成为主体，大量胶原堆积造成肝脏纤维化。研究同时发现，即便同一感染时期，肝脏内也会存在不同发育阶段的肉芽肿。

研究团队还发现，中性粒细胞不同亚群在肉芽肿内呈现清晰圈层分布，且两类代表性中性粒细胞对肝脏病变起到完全相反的调控作用。紧贴虫卵内层分布的 CD177?中性粒细胞会加重肉芽肿炎症与肝纤维化，敲低 Cd177 基因后，小鼠肝脏肉芽肿体积、纤维化程度均明显减轻；分布在肉芽肿中层的 LTF?中性粒细胞具备肝脏保护作用，敲低 Ltf 基因会加剧肝脏坏死、胶原沉积；而肉芽肿外层富集的 MMP9?中性粒细胞则主要参与组织基质重塑和后期病灶修复。

此外，该研究还明确 CXCL2-CXCR2 信号轴是驱动中性粒细胞大量聚集、放大肉芽肿炎症的核心分子开关。虫卵沉积后，肝脏内特异性单核细胞会分泌 CXCL2，通过旁分泌通路招募循环中的中性粒细胞；而已经浸润至肉芽肿的中性粒细胞自身也能持续释放 CXCL2，形成自分泌环路，维持局部过度炎症。这一发现阐明了血吸虫感染后肝脏中性粒细胞大量浸润的分子机制，为干预肉芽肿病变提供了靶点。

同济大学医学院武婧博士为本论文第一作者，同济大学附属东方医院曹广旭博士、江苏省血吸虫病防治研究所姚甲凯助理研究员为并列第一作者。同济大学医学院徐新东副教授、江苏省血吸虫病防治研究所戴洋研究员、同济大学医学院张青锋教授为本论文共同通讯作者。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75112-7