LL-37 选择性靶向疟原虫感染红细胞抗疟机制研究

疟疾至今仍是威胁全球公共卫生安全的重大传染病，其流行态势与防控挑战持续受到国际社会高度关注。疟原虫耐药性的跨境快速蔓延，让传统抗疟药疗效大幅衰减，严重阻碍 “2030 年全球消除疟疾” 战略目标的推进，疟疾防控形势依然严峻复杂。当前临床一线抗疟药多靶向疟原虫自身代谢通路，易因虫体基因突变产生耐药，挖掘新型抗疟活性分子、解析其靶向抗疟的分子机制，对创新疟疾防治策略、提升防控技术水平具有重要科学意义与实践价值。

近日，江苏省血吸虫病防治研究所与中科院昆明动物研究所共同在病原学知名期刊《PLOS Pathogens》上发表了题为《LL-37 selectively targets Plasmodium-infected erythrocytes and exhibits antimalarial activity》的研究论文。该研究首次证实人源抗菌肽 LL-37 可选择性识别并裂解疟原虫感染红细胞，对健康红细胞无明显毒副作用，且对青蒿素、氯喹耐药的多重耐药恶性疟原虫保持高效抑制活性，为研发新型宿主导向抗疟药物、攻克疟疾耐药难题提供了全新靶点与核心思路。

研究结果显示，疟原虫感染会重塑红细胞膜结构，引发磷脂酰丝氨酸外翻、胆固醇耗竭两大病理改变，这正是 LL-37 精准识别感染红细胞的关键标志物。相较于健康红细胞，感染红细胞膜完整性受损、脂质微环境紊乱，对 LL-37 的敏感性显著提升。实验数据证实，LL-37 具有靶向感染红细胞的高度选择性。同时，LL-37 对疟原虫红细胞内期全阶段均有抑制作用，其中对裂殖体期杀伤效力最强，可全方位阻断疟原虫在红细胞内的增殖周期。机制研究进一步揭示，LL-37 的抗疟作用靶点为宿主红细胞的病理膜结构，这一独特特性使其能有效规避药物外排、酶突变等传统耐药机制。跨株系验证实验表明，LL-37 对药物敏感株（3D7）、氯喹耐药株（Dd2）、青蒿素耐药株（803）的 IC??值近乎一致，杀伤活性不受耐药基因突变影响，是对抗多重耐药疟疾的潜在利器。

此外，研究还发现 LL-37 是人体对抗疟疾的天然防御武器，临床疟疾患者血清中 LL-37 水平为健康人群的 2.2 倍，感染疟原虫的小鼠体内同源肽 CRAMP 水平飙升 6 倍，证明机体感染后会主动上调 LL-37 表达，启动天然免疫防御；在小鼠疟疾模型中，外源补充 LL-37/CRAMP 可有效降低原虫血症、改善小鼠生存状况、下调炎症因子水平，而 CRAMP 基因敲除小鼠对疟原虫感染更易感，病情进展更快，进一步证实 LL-37 在宿主抗疟防御中的核心作用。

综上所述，该研究首次阐明人源抗菌肽 LL-37 选择性靶向疟原虫感染红细胞的分子机制，明确了其在抗多重耐药疟疾中的关键作用，提出了靶向感染细胞病理特征的抗疟新思路。尽管 LL-37 存在体内易被蛋白酶降解、有效浓度较高的转化瓶颈，但其优异的抗疟活性与靶向性，为疟疾防治提供了新的干预靶点和策略，也为开发安全、高效、抗耐药的新型抗疟药物奠定了坚实基础，有望为全球疟疾防控注入新动力。

论文信息：LL-37 selectively targets Plasmodium-infected erythrocytes and exhibits antimalarial activity. PLOS Pathogens, 2026.

江苏省血吸虫病防治研究所何小芹、张宇同为本文共同第一作者，中科院昆明动物研究所房亚群、江苏省血吸虫病防治研究所曹俊为本文共同通讯作者。

原文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014062