利用核糖体工程挖掘抗疟先导化合物Novkitasetaline及其体外抗疟活性研究

疟疾迄今仍是一项全球性重大公共卫生挑战，在非洲、东南亚等地区尤为严重，每年导致大量感染病例与患者死亡。随着现有抗疟药物耐药性问题日趋严峻，开发结构新颖、作用机制独特的新型抗疟化合物迫在眉睫。本团队前期研究证实，生物碱类化合物可显著干扰疟原虫的生长发育进程，有效抑制其红内期的正常增殖循环，进而发挥抗疟活性。

2025年12月18日，江苏省血吸虫病防治研究所俞心愉/江西师范大学谢运昌课题组合作在Microorganisms （JCR-Q2, IF:4.2）上发表了题为“Mining of Novkitasetaline, a New Sulfur-Containing Antimalarial β-Carboline Alkaloid, from Streptomyces sp. PRh3 by Functional Ribosome Engineering Directed Heterologous Expression”的研究性论著。该研究通过对菌株进行功能核糖体工程化改造，成功实现了新型含硫抗疟β-咔啉生物碱Novkitasetaline的异源生物合成。

本研究以东乡野生稻来源的内生放线菌Streptomyces sp. PRh3为研究对象，通过“核糖体工程与异源表达”的协同技术策略，成功挖掘并鉴定出一种结构新颖的生物碱—Novkitasetaline。结构解析表明，Novkitasetaline是一种含硫的β-咔啉碱，其分子中含有一个半胱氨酸残基及N-乙酰基团，这在同类天然产物中较为罕见。体外抗疟实验显示，Novkitasetaline不仅对药物敏感虫株（3D7）具有抑制效果（IC50=32.65 ± 2.93μM），而且对不同耐药虫株也具有抑制效果，其半数抑制浓度（IC50）分别为：45.98 ± 4.17 μM（K13C580Y青蒿素抗性虫株）、51.88 ± 4.76 μM（Dd2氯喹抗性虫株）和59.67 ± 3.15 μM（HB3乙胺嘧啶抗性虫株）。进一步生长表型实验证实，在发育晚期暴露于Novkitasetaline会显著阻断疟原虫的发育进程，通过减少裂殖子生成数量、抑制裂殖子对新红细胞的入侵，导致下一周期原虫数量明显降低，进而发挥抗疟作用。综上所述，Novkitasetaline通过靶向疟原虫生长发育关键环节发挥抗疟活性，该研究成果不仅为新型抗疟药物研发提供了具有应用潜力的先导分子，也为后续基于该类生物碱的结构优化与改造研究奠定了重要基础。

江西师范大学硕士研究生陈星宇和江苏省血吸虫病防治研究所研究实习员何晓辉为本文共同第一作者；江西师范大学谢运昌副研究员和江苏省血吸虫病防治研究所俞心愉副研究员为本文共同通讯作者。原文链接：Mining of Novkitasetaline, a New Sulfur-Containing Antimalarial β-Carboline Alkaloid, from Streptomyces sp. PRh3 by Functional Ribosome Engineering Directed Heterologous Expression