RIP3缺失通过下调JNK-cJUN/Egr1信号通路减轻血吸虫病肝脏纤维化

肝脏纤维化是血吸虫病的主要病理损伤，截止到2019年底仍有晚期血吸虫病人3万余人，临床表现为肝纤维化、肝硬化等。血吸虫病肝脏纤维化可并发门脉高压、脾脏肿大、肝昏迷、肝腹水，对人体健康产生极大危害。但是临床上还没有根本有效的抗肝纤维化的药物，且肝纤维化的机制错综复杂，还未完全阐明，因此明确肝脏纤维化的形成机制，寻找抗肝脏纤维化的药物作用靶点，阻止肝纤维化的发生发展具有重要的临床和科学意义。

余传信创新团队一直致力于血吸虫病肝纤维化的机制研究。近日，该团队与南京大学华子春教授团队合作围绕细胞死亡在血吸虫病肝纤维化的作用在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表最新研究成果—RIP3 deficiency attenuated hepatic stellate cell activation and liver fibrosis in schistosomiasis through JNK-cJUN/Egr1 downregulation，该研究进一步阐明了血吸虫病肝纤维化形成的分子机制，为血吸虫病肝纤维化的药物研发提供新的思路。

研究发现，受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）在血吸虫病感染过程中表达明显上调，进一步使用野生型和RIP3敲除小鼠感染血吸虫后，比较两组小鼠肝脏纤维化的程度，结果发现敲除RIP3小鼠血清中ALT、AST的水平下降，炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β，趋化因子MCP-1和活性氧ROS的水平下降，虫卵肉芽肿的炎性反应减小；肝脏中羟脯氨酸的水平及纤维化相关因子I型胶原蛋白（Collagen Ⅰ）、III型胶原蛋白（Collagen Ⅲ）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的mRNA水平下降，肝星状细胞的激活程度下降，肝脏纤维化病变减轻。RIP3的敲除下调了JUN N-末端激酶（JNK）和细胞外调节蛋白激酶1/2（Erk1/2）的磷酸化水平及转录因子p-cJUN/早期生长反应因子1（Egr1）的水平。敲除RIP3的小鼠肝脏中细胞凋亡和坏死性凋亡的程度均减轻，但铁死亡和自噬的程度并无变化。敲低或过表达RIP3的L-02或HepG2肝细胞与人的肝星状细胞系LX-2共培养，培养上清中ROS和炎症因子TNF-α的水平降低或升高，可相应升高或降低LX-2 Collagen I和α-SMA的表达水平。经JNK的抑制剂SP600125治疗后的血吸虫感染小鼠肝脏中虫卵肉芽肿和纤维化的程度降低，肝脏中炎症因子和ROS的水平下降。本研究首次证实了RIP3在血吸虫病肝脏纤维化中的重要作用，敲除RIP3可降低血吸虫病肝脏纤维化的程度。体内、外实验证实RIP3-JNK轴正反馈调控炎症因子和ROS的产生，激活肝星状细胞，释放细胞外基质，促进血吸虫病肝纤维化。RIP3及下游的信号通路分子JNK可作为血吸虫病肝纤维化的药物作用靶点。

图1 RIP3在血吸虫病肝脏纤维化中的分子机制及信号通路示意图

江苏省血吸虫病防治研究所宋丽君副研究员为该研究论文的第一作者，南京大学华子春教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、江苏省自然科学基金项目等资助。发表的杂志为Signal Transduction and Targeted Therapy （2021 IF: 38.1，JCRQ1，中科院1区）。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01019-6